口服紫杉醇制剂在中国申报临床

2017-07-10

从CDE受理数据库获悉,7月6日,重庆惠源医药有限公司申报的紫杉醇胶囊的临床申请获得CDE承办受理,注册分类为2.2类(指:“境内外均未上市的改良型制剂——含有已知活性成份的新剂型(包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径,且具有明显临床优势的制”。)。这是国内申报的第一个口服紫杉醇制剂。



重庆惠源医药有限公司,即Athenex Pharmaceuticals (Chongqing) Limited (以下简称“惠源医药”)是Athenex集团对重庆麻柳沿江开发区投资环境进行考察研究后,投资建设的制药基地,同时也是中国区的总部。


Athenex集团始建于2003年,总部位于美国纽约州,是一家研究和生产创新型抗肿瘤产品的制药公司,专注于新一代癌症治疗和支持治疗的研发和商业化。


紫杉醇别名红豆杉醇,是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制等特点,使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。


我们都知道当今市面上的紫杉醇制剂只有注射剂型,现在出现了一个口服剂型,大家一定会产生一些疑问。首先我们来回顾一下目前市场上的几种紫杉醇制剂。


已经上市的几种紫杉醇制剂


目前市场上有普通型紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束及紫杉醇白蛋白结合型四种紫杉醇药物,其处方工艺各具特点。


紫杉醇具有高度的亲脂性,难溶于水。



紫杉醇注射液Taxol(泰素):1992年FDA批准全球第一个紫杉醇注射液在美国上市,Taxol为了解决紫杉醇水溶性差的问题,采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):乙醇(1:1)作为增溶剂,临床使用时需要稀释。Taxol存在的问题,一是聚氧乙烯蓖麻油引发的一系列过敏反应,用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理二是稀释后药物稳定性差,稀释24h后会出现颗粒性沉淀。



紫杉醇脂质体力扑素力扑素由绿叶制药与江苏省药物研究所有限公司合作完成的,于2004年开始上市,这是世界上首个上市的紫杉醇脂质体,也是依托我国自主技术实现产学研相结合研发新药的又一典型范例。主要辅料为:卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。不含聚氧乙基蓖麻油和无水酒精。


脂质体剂型比游离紫杉醇的分布高2-23倍,且延长药物在体内的半衰期,从而使肿瘤细胞暴露在紫杉醇有效杀伤浓度的时间延长,提高疗效。经大量临床试验证明,不仅过敏反应发生率低于普通剂型,血液毒性、肝毒性和心毒性均比普通剂型发生率低。



白蛋白结合剂型(Abraxane):Abraxane于2005年2月在美国上市,为目前全球唯一一个上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒。Abraxane利用人源性白蛋白作为载体,避免了聚氧乙基代蓖麻油的使用。Abraxane将药物结合于人血白蛋白形成直径为130nm的颗粒,靶向性显著优于脂质体剂型。过敏反应发生率极低,无需预处理,血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。



紫杉醇脂胶束制剂(Genexol-PM)韩国Samyang公司研发的聚乙二醇-聚乳酸胶束化紫杉醇Genexol-PM,已经于2006年在韩国上市,并在多个国家进行临床试验。Genexol-PM的研制过程中用到了Samyang公司的美国专利技术———生物降解的聚胶粒(micelle polymer)制剂技术。


该技术可以溶解疏水性化合物,故在提高药物剂量时不会增加毒性。临床前的动物模型试验显示,Genexol-PM的最大耐受剂量是泰素的40倍,即具有向肿瘤部位给予更大剂量药物的潜力。与传统的紫杉醇相比,Genexol-PM表现出了更高的人体耐受性,从而表现出更好的抗肿瘤效果,但不良反应与紫杉醇基本相似。


从以上几种紫杉醇制剂来看,围绕紫杉醇水溶性差和不良反应的问题,不同企业采用各具特色的技术策略开发出具有不一样附加值的紫杉醇制剂,从而在紫杉醇市场上占有一席之地。随着新技术的应用,紫杉醇制剂所产生不良反应发生率逐渐降低,但紫杉醇作为细胞毒性药物,其血液毒性、胃肠道毒性及神经毒性均是存在的。


口服紫杉醇制剂——紫杉醇胶囊Oraxol


Athenex集团作为首个口服给药的紫杉醇制剂研究者,它又是采用什么样的技术来解决紫杉醇水溶性差,口服生物利用度低的这个问题的呢。


紫杉醇口服生物利用度低,主要是胃肠道中存在p-gp外排泵,造成紫杉醇不被吸收,但与p-糖蛋白抑制剂如环抱素A联合用药能显著提高其生物利用度。


P-糖蛋白(P-gp)是位于细胞膜上的ATP依赖型多药耐药转运蛋白。通过水解ATP将内源性或外源性有害物质尤其是致癌的无机化学毒素主动外排,防御其对机体细胞的损害、保护机体正常生理功能。P-gp的过度表达是产生肿瘤细胞耐药的重要原因。因此,抑制P-gp的过度表达就能有效的逆转肿瘤的多药耐药。


Athenex公司的口服吸收平台


据Athenex公司官网介绍,其专有技术(P-gp糖蛋白泵抑制剂)是一个独特的平台,它能将原有的口服效果差而只能通过静脉注射给药的抗肿瘤药物通过口服的方式吸收。P-gp允许某些临床治疗上重要的药物(如紫杉醇、伊立替康等等)——这些直接口服往往在被肠道吸收后又通过血液回到消化道而排出体外——成为口服给药途径的药物。这种技术能让癌症患者有更好的治疗方案和更低的给药难度。


可以断定其在中国申报临床的口服紫杉醇胶囊(Oraxol)正是利用了这项技术。根据相关报道,Oraxol是由Athenex与韩美医药联合开发的紫杉醇与HM30181A的组合物。HM30181A属于P-糖蛋白(P-gP)抑制剂,可以改变紫杉醇的体内药动学。与其他p-gp抑制剂不同,HM30181A不会显著抑制其他转运体的活性,不会显著抑制CYP3A4的酶活性,从而不会影响到其他药物的体内代谢。


药代动力学实验证明,在当前的标准下,Oraxol可以实现更高的血药浓度。并且已经在多个国家开展了临床实验。



对于口服紫杉醇制剂在不良反应方面与现有注射剂型相比,是否占优,口服紫杉醇又如何降低胃肠道反应呢小编暂时也不清楚,感兴趣的话,可以查找一下其公开的相关临床研究信息。


另外,Athenex公司利用这项技术同时在开发伊立替康的口服制剂(Oratecan)和多西他赛的口服制剂(Oradoxel)。


国内紫杉醇制剂申报注册情况


目前,在国内上市的普通紫杉醇注射液的就有40多家企业。普通紫杉醇注射液的缺陷众所周知,所以国内企业在开发申报紫杉醇新剂型方面也是非常活跃的,并且不断有新的“玩家”进入。




本网站由阿里云提供云计算及安全服务