苯磺酸氨氯地平片一致性评价

2017-07-11

1.参比制剂信息

苯磺酸氨氯地平由Pfizer公司研发,最早于1989在爱尔兰(8月9号)、英国(9月18号)以商品名Istin上市片剂、比利时(7月7号)以商品名Amlor批准上市胶囊剂。于1992年在美国以New molecular entity (NME)获得FDA批准,商品名为NORVASC,规格为2.5mg5mg10mg,剂型为片剂,其中10mg规格为FDA橙皮书中的参比制剂,目前该产品仍在美国销售。

日本橙皮书中收录的苯磺酸氨氯地平片2.5mg5mg)参比制剂分别有日本住友制药的アムロジン錠2.5mg5mg)和日本辉瑞的ノルバスク錠2.5mg5mg)标准a和标准b两种,二者均于199312月获批上市,另两公司还有该品种10mg规格片剂。除原研辉瑞外,苯磺酸氨氯地平在世界范围内还有众多的仿制产品上市。

2.知识产权


原研在中国的制剂专利已于2007年到期。

3.参比制剂产品


1 部分国家(地区)原研、参比制剂信息

国家(地区)/厂家

商品名

产品及相关参数

美国/辉瑞

NORVASC


规格:5mg/片;长:9mm;刻痕:无

欧洲瑞士/辉瑞

NORVASC


规格:5mg/片;长:9mm;刻痕:有;片重:201mg

日本/辉瑞

ノルバスク錠/NORVASC

规格:5mg/片;直径:8mm;刻痕:有;包衣片

日本/住友

アムロジン錠/Amlodin

规格:5mg/片;直径:8mm;刻痕:有;包衣片

韩国/辉瑞

노바스크정

Norvasc


规格:5mg/片;长:8.6mm,宽6.2,厚3.2mm;刻痕:有

台湾/辉瑞

脈優錠

NORVASC

规格:5mg/片;刻痕:有

国内在售的5mg络活喜与欧洲、韩国等国一样,均为有刻痕的异型片,可掰开使用,对应说明书中的2.5mg服用量。辉瑞在美国上市有2.5mg规格片,但在英国、中国等国无此规格,使用可掰开的5mg刻痕片代替该规格。日本有2.5mg、5mg规格片剂上市,5mg规格同样为可掰开的刻痕片。


仿制药企业应根据自身产品说明书中的用法用量等情况,慎重选择参比制剂。有刻痕的话,考虑进行半片溶出度、曲线,半片含量均匀度、脆碎度、半片的稳定性等评价。可参考FDA相关指导原则。


4.处方组成


对比本品原研辉瑞在世界多国上市的处方组成(5mg),其辅料均为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁,为非包衣片剂,不同国家外观略有差异,包括刻痕、印字。


日本辉瑞5mg片剂在此基础上为包衣片,片型外观与欧美有差异,包衣辅料组成为羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、巴西棕榈蜡。


日本住友アムロジン錠片芯处方组成与辉瑞一致,同样为包衣片剂。


氨氯地平结构中含伯胺基团,会与乳糖发生美拉德反应,因此原研产品未使用乳糖,但一些仿制药企业处方中含有乳糖(如美国Bryant Ranch Prepack公司的Amlodipine Besylate Tablet等产品),因此在本品美国药典的质量标准中控制了杂质Amlodipine lactoseadductbAmlodipineglucose/galactose adduct的限度。


5.原料信息[1,2,3]


2 苯磺酸氨氯地平原料概况

中文名称

苯磺酸氨氯地平

英文名称

Amlodipine Besilate

化学名

(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-14-二氢-6-甲基-35-吡啶二羧酸-5-甲酯-3-乙酯苯磺酸盐

化学结构式

外观

本品为白色或类白色粉末

CAS

111470-99-6

分子式

C20H25ClN2O5•C6H6O3S

溶解性

本品在甲醇或NN-二甲基甲酰胺中易溶,在乙醇中略溶,在水或丙酮中微溶

分子量

567.05

pKa

pKa8.85(中和滴定法)

Log  P

pH7的水-辛醇系统的分配系数为26.1

BCS分类

I

晶型

文献报道存在多晶(无水、单水、二水)

异构体(手性中心)

吡啶环4位碳为手性碳。本品为消旋体


6.药典收载情况


3 各国药典收载情况

原料

片剂

CP2015EP8.7BP2016USP39JP17

CP2015USP39JP17

4各国药典杂质控制

EP8.7原料杂质

Limits:

 impurity  D: 0.3%

 impurity  A: 0.15%

 impurities  E, F: 0.15%

 total:  maximum 0.8%

USP39原料杂质

1. 薄层法控制

2. HPLC控制

not more than 0.3% of  amlodipine impurity A;

not more than 0.3% of total  other impurities;

USP39片剂


CP2015原料

有关物质项:略

残留溶剂:甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃与二氯乙烷的残留量均应符合规定。

苯磺酸+甲醇、乙醇可生成磺酸酯类,具有潜在的遗传毒性。原料生产企业需根据自身合成工艺,评估风险,制定控制策略。制剂生产企业需慎重选择原料来源。

CP2015制剂

1 EP8 苯磺酸氨氯地平有关物质图谱


7.其他理化性质信息[4,5]


5 pH值介质中溶解度、稳定性信息

日文名

アムロジピンベシル酸塩

英文名

Amlodipine  Besilate

解离常数(25℃)

pKa = 8.85(针对氨基、采用滴定法测定)

溶解度(37℃)

pH1.2:3.3mg/ml

pH4.0:3.3mg/ml

pH6.8:1.0mg/ml

水:3.5mg/ml

稳定性

水:37℃/26小时稳定

在pH1.2溶出介质中,37℃/6小时降解约5%

在pH4.0溶出介质中,37℃/26小时降解约3%

在pH6.8溶出介质中,37℃/26小时稳定

光:未测定


8.日本参比制剂体内数据


苯磺酸氨氯地平Tmax6~12h,生物利用度64~90%,食物对吸收无影响[6]。


对比两个参比制剂说明书中药动数据(健康成人),日本住友药动数据表明其口腔崩解片与普通片剂生物等效。日本辉瑞苯磺酸氨氯地平说明书也有类似结果,速释的口腔崩解片与片剂生物等效。由于苯磺酸氨氯地平Tmax大于6小时,日本两参比制剂ab的溶出行为差异对吸收影响较小(包括普通片与口腔崩解片对比)。


6 辉瑞产品说明书数据


7住友产品说明书数据


9.溶出度方法


9.1美国溶出度数据库方法

单方片剂为桨法75rpm,500ml,0.01M盐酸溶液。


8 美国溶出度数据库部分苯磺酸氨氯地平制剂溶出度方法


9.2日本橙皮书方法

采用900ml四种溶出介质,桨法75转/min,定时取样测定,曲线如下:


2 日本橙皮书方法参比制剂a溶出曲线


3 日本橙皮书方法参比制剂b溶出曲线


9.3日本介质配制方法


9 日本橙皮书溶出介质配制

溶出液

溶出液
dissolution

medium

説明
explanation

詳細

details

pH1.2

基本的な試験液
standard dissolution medium

日本薬局方崩壊試験の第1液
1st fluid for dissolution test

pH4.0

基本的な試験液
standard dissolution medium

酢酸酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L) 
0.05 mol/L acetic acid-sodium acetate buffer solution, pH 4.0

pH6.8

基本的な試験液
standard dissolution medium

日本薬局方試薬試液のリン酸塩緩衝液(12
2nd fluid for dissolution test


water

基本的な試験液
standard dissolution medium

日本薬局方精製水
JP water

pH2.5

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 2.5

pH3.0

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 3.0

pH4.0*

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 4.0

pH5.5

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 5.5

pH6.0

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 6.0

pH6.8*

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 6.8

pH6.8**

クエン酸緩衝液
citrate buffer solution

クエン酸一水和物2.1gを水に溶かし、1000mLとし、水酸化ナトリウム試液
を加えてpH6.8に調整

pH6.8*3

リン酸水素二ナトリウムクエン酸
緩衝液
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution

0.05mol/L リン酸水素二ナトリウム試液1000mLに、クエン酸一水和物5.25g 
を水に溶かして1000mL とした液を加え、pH6.8 に調整

pH7.2

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 7.2

pH7.5

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 7.5

pH7.8

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 7.8

pH8.0

薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution

0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてpHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 8.0

pH8.0*

リン酸水素二ナトリウムクエン酸
緩衝液
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution

0.05mol/L リン酸水素二ナトリウム試液1000mlに、クエン酸一水和物5.25g

を水に溶かして1000mL とした液を加え、pH8.0 に調整


9.4多家企业橙皮书方法溶出曲线比较[7]


10 苯磺酸氨氯地平产品生产企业批号等信息

日本的一些参比制剂,其测定溶出曲线与橙皮书中所列曲线有一定差距。因此,溶出曲线评价,应与参比制剂产品测定数据进行对比。


其他日本产品,参比制剂与橙皮书溶出曲线差异较大的案例较多,如盐酸贝尼地平片4mg(参比为コニール錠4),参比制剂pH6.8、水中溶出曲线与橙皮书中曲线差异较大,见图4、5。


表11 盐酸贝尼地平片生产企业批号等信息


オレンジブック:即橙皮书中对应曲线



4盐酸贝尼地平片pH6.8溶出曲线


5 盐酸贝尼地平片水中溶出曲线


辉瑞及其它企业苯磺酸氨氯地平片溶出曲线结果(NO.3-20


6苯磺酸氨氯地平片(No.3No.20pH1.2中溶出曲线


7苯磺酸氨氯地平片(No.3No.20pH4.0中溶出曲线


8苯磺酸氨氯地平片(No.3No.20pH6.8溶出曲线


9苯磺酸氨氯地平片(No.3No.20片水中溶出曲线


辉瑞及其他企业产品产品溶出曲线结果(NO.21-36


10苯磺酸氨氯地平片(No.21No.36pH1.2中溶出曲线


11苯磺酸氨氯地平片(No.21No.36pH4.0中溶出曲线


12苯磺酸氨氯地平片(No.21No.36pH6.8中溶出曲线


13苯磺酸氨氯地平片(No.21No.36片水中溶出曲线

 

住友产品溶出曲线


14苯磺酸氨氯地平片(参比制剂apH1.2中溶出曲线


15苯磺酸氨氯地平片(参比制剂apH4.0中溶出曲线


16苯磺酸氨氯地平片(参比制剂apH6.8中溶出曲线


17苯磺酸氨氯地平片(参比制剂a水中溶出曲线


上述结果表明,目前日本上市的苯磺酸氨氯地平片仿制药,采用橙皮书中方法测定溶出曲线,结果还是有所差异(包括参比制剂与橙皮书所列曲线比较)。


9.5日本仿制药的生物等效性试验溶出度方法


生物等效性试验溶出度条件比橙皮书中条件更苛刻些,转速降到50转。


試験条件:

溶出試験法:パドル法(桨法)

試験液:50rpm①pH1.2②pH5.0③pH6.8④水

100rpm⑤pH6.8

検体数:各製剤ともに12 ベッセル

測定:液体クロマトグラフィー(HPLC)


9.6日本多家仿制药企业产品生物等效性试验溶出度


2008年日本对比了33家仿制药企业产品的“生物学的同等性試験”,如下表,其中東和薬品株式会社即有口崩片也有普通包衣片,因此选取做示例[8]


表12 苯磺酸氨氯地平片33家仿制药生产企业

配列順

製剤名(全て2.5gm5mg錠)

製造販売元

1

アムロジピン錠「イセイ」

株式会社イセイ

2

アムロジピン錠「イワキ」

岩城製薬株式会社

3

アムロジピン錠「EP

株式会社エッセンシャルファーマ

4

アムロジピン錠「EMEC

エルメッドエーザイ株式会社

5

アムロジピン錠「オーハラ」

大原薬品工業株式会社

6

アムロジピン錠「アメル」

共和薬品工業株式会社

7

アムロジピン錠「PH

キョーリンリメディオ株式会社

8

アムロジピン錠「KN

小林化工株式会社

9

アムロジピン錠「サワイ」

沢井製薬株式会社

10

アムロジピン錠「サンド」

サンド株式会社

11

アムロジピン錠「フソー」

シオノケミカル株式会社

12

アムロジピン錠「タイヨー」

大興製薬株式会社

13

アムロジピン錠「あすか」

大正薬品工業株式会社

14

アムロジピン錠「科研」

ダイト株式会社

15

アムロジピン錠「タカタ」

高田製薬株式会社

16

アムロジピン錠「TCK

辰巳化学株式会社

17

アムロジピン錠「タナベ」

田辺三菱製薬株式会社

18

アムロジピン錠「CH

長生堂製薬株式会社

19

アムロジピン錠「ツルハラ」

鶴原製薬株式会社

20

アムロジピン錠「トーワ」

東和薬品株式会社

21

アムロジピンOD錠「トーワ」

東和薬品株式会社

22

アムロジピン錠「日医工」

日医工株式会社

23

アムロジピン錠「NS

日新製薬株式会社

24

アムロジピン錠「NP

ニプロファーマ株式会社

25

アムロジピン錠「JG

日本ジェネリック株式会社

26

アムロジピン錠「ケミファ」

日本薬品工業株式会社

27

アムロジピン錠「TYK

バイオテックベイ株式会社

28

アムロジピン錠「F

富士製薬工業株式会社

29

アムロジピン錠「マイラン」

マイラン製薬株式会社

30

アムロジピン錠「明治」

明治製菓株式会社

31

アムロジピン錠「MED

メディサ新薬株式会社

32

アムロジピン錠「YD

株式会社陽進堂

33

アムロジピン錠「RLL

ランバクシーラボラトリーズ株式会社


アムロジピンOD 2.5 mg 東和薬品株式会社

参比制剂采用辉瑞2.5mg普通片(ノルバスク錠剂)

18苯磺酸氨氯地平片溶出曲线(東和,2.5mg口崩片)

 

アムロジピンOD 5 mg 東和薬品株式会社)

参比制剂采用辉瑞5mg普通片(ノルバスク錠剂)

19苯磺酸氨氯地平片溶出曲线(東和,5mg口崩片)


アムロジピン錠2.5 mg東和薬品株式会社

参比制剂采用辉瑞2.5mg普通片(ノルバスク錠剂)

20苯磺酸氨氯地平片溶出曲线(東和,2.5mg片)


アムロジピン錠5 mg東和薬品株式会社

参比制剂采用辉瑞5mg普通片(ノルバスク錠剂)

21苯磺酸氨氯地平片溶出曲线(東和,5mg片)


口崩片由于采用普通片做为参比制剂,因此体外拟合差异较大,但体内结果表明具有生物等效性。结果如下:


2.5mg规格口腔崩解片(健康成人男性,禁食)

22  东和2.5mg口腔崩解片体内数据


5mg规格口腔崩解片(健康成人男性,禁食)

23东和5mg口腔崩解片体内数据


其他部分企业产品体外若干条曲线拟合结果不一致,通过提高转速(75rpm),进一步比较溶出,结果如下(参比制剂均采用辉瑞2.5mg普通片,ノルバスク錠剂):


 24 アムロジピン錠2.5 mg(日本ジェネリック株式会社)


25 アムロジピン錠2.5 mg(マイラン製薬株式会社)

26 アムロジピン錠2.5 mgYD」(株式会社陽進堂)


其中以株式会社陽進堂为例,由于采用生物等效性试验溶出度条件(50/min)导致部分曲线不一致,因此其公开的相关资料中(生物学的同等性資料)采用的是75/min数据(即橙皮书中条件),结果如下[9,10]


装置:桨法

介质量:900ml

温度:37±0.5℃

转速:75rpm

介质:

pH1.2日本薬局方崩解实验法第一液

pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液(0.05mol/L)

pH6.8日本薬局方磷酸盐缓冲液(1→2)


27 陽進堂 75rpm 2.5mg片溶出数据

 

28 陽進堂 75rpm5mg片溶出数据


田辺三菱製薬株式会社,其苯磺酸氨氯地平片采用50rpm评价(生物等效性试验溶出度条件转速),其溶出行为判定为一致。见下图(5mg)[11]


13田辺三菱製薬株式会社苯磺酸氨氯地平片溶出度判定


14 田辺三菱製薬株式会社苯磺酸氨氯地平片 pH 1.2介质溶出度数据

29田辺三菱製薬株式会社苯磺酸氨氯地平片 pH 1.2介质溶出度曲线


基于以上数据,苯磺酸氨氯地平片不同企业由于处方工艺不同,其产品的溶出行为有一定差距。其中部分企业产品,虽然选择了不同苛刻度的的溶出条件(橙皮书条件、生物等效性试验溶出度条件)评价其相似性,但它们的体内数据与参比制剂相比,判定为等同。


多条溶出曲线在指导制剂处方工艺开发中有着不可忽略的作用,体外溶出曲线与参比制剂相似,能很大程度上降低后续风险。但另一方面,以苯磺酸氨氯地平为例,其为BCSI类药物,Tmax6~12h,日本一些企业的数据显示(包括参比制剂)其体外溶出差异较大,而“生物学同等”。因此,多条溶出曲线在控制产品质量及在生物等效性试验中的指导作用要慎重对待,需结合API及制剂的具体情况,采用适宜方法评价,掌握适度评价原则。


 

参考文献


  1. 中国药典2015版

  2. 日本Norvasc® Tablets IF文件

  3. http://tsrlinc.net/search.cfm

  4. 日本橙皮书

  5.  CDE溶出度数据库

  6. Micromedex数据库

    <%' ;%ވZ�h8HE' ;%ވZ�h3D"margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important; clear: both; min-height: 1em;">ジェネリック医薬品品質情報検討会(日本仿制药质量信息研究组,試験結果一覧)http://www.nihs.go.jp/drug/ecqaged/kentou-list.html

  7. ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

  8.  http://www.yoshindo.jp/cgi-bin/proddb/data.cgi?id=1238

  9.  http://www.yoshindo.jp/cgi-bin/proddb/data.cgi?id=1239

  10.  https://www.tanabe.co.jp/product/di/filedownloader4mtrx.php?pid=1&ftid=12&fnum=


  11. 英国Istin 5 mg tablets 前三页说明书

13 比利时.Amlor 5 mg gélulesAmlor 10 mg gélules 前三页说明书



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