齐多夫定片一致性评价

2017-07-24

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概 况

【通用名】齐多夫定片

【英文名】ZidovudineTablets

【适应症】

齐多夫定片与其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和儿童。由于齐多夫定显示可降低 HIV 的母-婴传播率,齐多夫定亦可用于 HIV 阳性怀孕妇女及其新生儿。

【药代动力学】

1、成人药代动力学齐多夫定经胃肠吸收良好,在临床试验的所有剂量水平下,其生物利用度均可达到60~70%。在一项 I 期临床研究中,每 4 小时口服齐多夫定(溶液剂)5mg/kg,其血浆稳态峰值浓度(Cssmax)及血浆稳态谷值浓度(Cssmin)的均值分别为 7.1 及 0.4μM/L(或 1.9 及 0.1μg/ml)。一项生物等效性的研究结果显示,每 4 小时口服齐多夫定片 200mg,其 Cssmax 及 Cssmin 的均值分别为 4.5μM/L(或 1.2μg/ml)及 0.4μM/L(或 0.1μg/ml)。有关研究表明,静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为 1.1 小时,平均整体清除率为27.1ml/min/kg,平均表观分布容积为 1.6L/kg 体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率,表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢物均为 5’-葡萄糖苷酸齐多夫定,约 50~80%的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后,齐多夫定亦可代谢为 3’—氨基 3’—脱氧胸腺嘧啶核苷(AMT)。对于肝、肾功能受损的患者,齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。

2、儿童药代动力学对于 5 个月以上儿童,齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量,齐多夫定的胃肠道吸收良好,其生物利用度为 60~74%,平均 65%。口服齐多夫定(溶液剂)120ml 及180ml/m2,Cssmax 分别为 4.45μM(1.19μg/ml)及 7.7μM(2.06μg/ml)。静脉给药时,终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为 1.5 小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为 5’-葡萄糖苷酸(衍生物),静脉给药后,29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率,这表明肾小管的分泌功能活跃。对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明,14 天以下的婴儿,其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低,同时生物利用度增加,清除率降低,半衰期延长,但尽管如此,药代动力学与成年人相似。

3、妊娠药代动力学本品的药代动力学在一项由 8 名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展,无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘,使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度,与产时母体血浆浓度基本相同。

4、分布用药 2~4 小时后,成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为 0.5。有资料表明,齐多夫定可以通过胎盘,并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。对于儿童,口服给药 0.5~4小时以后,齐多夫定脑脊液浓度/血浆药物浓度的均值分别为 0.52~0.85。在静脉注射治疗输注 1 小时后的1~5 小时内,脑脊液/血浆药物浓度的均值为 0.87。连续静脉滴注,脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为 0.24。齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34~38%),目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。中国人:采用液相色谱-串联质谱法测定 18 名中国健康成年男性志愿者单次服用本品 200mg(100mg×2 片)后的药代参数为:Cmax1263±637ng/ml、Tmax0.56±0.32h、t1/21.60±0.22h、AUC0-t1555±361ng•h/ml、AUC0- ∞1586±371ng•h /ml。


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原研及参比制剂情况

1、原研:葛兰素史克,Retrovir,100mg和300mg

2、日本:葛兰素史克,Retrovir,300mg

3、国内:国内批文共8个。0.3g、0.1g各4个批文。国内无进口批文。

无国内进口批文。


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生物等效性豁免相关信息

1、解离常数(25℃):pKa = 9.72(针对酰亚胺基、采用滴定法测定)

2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

pH1.2:28.5mg/ml

pH4.0:28.6mg/ml

pH6.8:28.3mg/ml

水:29.4mg/ml3、

在各溶出介质中的稳定性:

水:未测定。

在各pH值溶出介质中:未测定。

光:未测定。


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制剂情况

1、参比制剂处方信息

(1)处方来源:FDA,Retrovir

规格:300mg。

组成:羟丙甲纤维素,硬脂酸镁,微晶纤维素,聚乙二醇,淀粉羟乙酸钠和二氧化钛。


2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果                

标准来源

溶出方法

溶出介质及体积

检测方法

时间及限度

JP

桨板法

900ml的水,转速100转

液相

30min,80%


3、日本橙皮书公布的溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 100mg规格  胶囊剂>


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杂质情况


原料

ChP

高效液相

含司他夫定不得过0.5 % ,含杂质I和胸腺嘧啶均不得过1.0 %。其他单个杂质不得大于0 .5 % ,  杂质总量不得过2.5 % 。

BP

液相

杂质C不得过2%;杂质B不得过1%;其他任一单杂不得过0.5%;杂质总和不得过3.0%;

ChP

高效液相

胸腺嘧啶均不得过1.0 %。其他单个杂质不得大于1.0 % , 杂质总量不得过2.0% 。


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生物等效性实验

1试验设计:单次给药、双处理、双周期交叉体内试验,清洗期1周

2.检测方法

□HPLC    √HPLC-MS/ESI     □其他


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