利培酮片一致性评价

2017-08-07

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概 况

【通用名】利培酮片

【英文名】RisperidoneTablets

【适应症】

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种糟神病性状态的明显的阳性症状(如:幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如:反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。

【药代动力学】

利培酮经口服后可被完全吸收,并在1-2小时内达到血药浓度峰值,其吸收不受食物影响,本品在体内可迅速分布,分布容积为1-2L/kg。在血浆中,利培酮与白蛋白及α1酸糖蛋白相结合,利培酮的血浆蛋白结合率为88%,9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。在体内,利培酮经CYP2D6代谢成9-羟基利培酮,后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份,利培酮在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右,9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多致病人在1天内达到利培酮的稳态,经过4-5天达到9-羟基利培酮的稳态,在治疗剂量范围内,利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。用药一周后,70%的药物经尿液排泄,14%的药物经粪便排出,经尿排泄的部分中,35-45%为利培酮和9-羟基利培酮,其余为非活性代谢物,一项单剂量研究显示,老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高,清除速度较慢;利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常。


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原研及参比制剂情况

1、原研:由Johnson&Johnson的全资子公司扬森开发,1993年在加拿大上市,规格为0.25, 0.5,1, 2, 3 and 4 mg,商品名为Risperdal。

2、FDA: 商品名为Risperdal,规格0.25, 0.5,1, 2, 3,4 和5mg, JANSSENPHARMS,1993年上市。

3、国内:目前本品国内有10个生产批文批文,规格均为1mg有7个批文,规格均为2mg有2个批文,规格均为3mg有3个批文。有原研本地化产品,西安杨森,规格为1mg、2mg。无进口产品。


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生物等效性豁免相关信息

1、解离常数:25℃

pKa1 = 3.11(针对吡啶环、采用滴定法测定)

pKa2 = 8.24(针对苯噁唑、采用滴定法测定)

2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

pH1.2:16.0mg/ml    pH4.0:12.0mg/ml

pH 6.8:0.90mg/ml   水:0.23mg/ml

3、在各溶出介质中的稳定性:

水:在水的混悬液(pH值约为8.5)中,100℃/12小时、降解1.1%。

在各pH值溶出介质中:

在1mol/L盐酸液中、100℃/5天稳定。

在1mol/L氢氧化钠试液中、100℃/24小时,降解0.4%。

光:固体粉末在光强17000Lux·hr下、7天稳定。

其他:在30%过氧化氢中,60℃/1小时,生成1.6%的cis-N氧化物和0.4%的trans-N氧化物。


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制剂情况

1、制剂处方信息

(1)处方来源:

FDA:RISPERDAL ,JANSSENPHARMS

规格:0.25, 0.5,1, 2, 3,4 mg

添加剂组成:胶态二氧化硅,羟丙甲纤维素,乳糖,硬脂酸镁,微晶纤维素,丙二醇,钠月桂基硫酸盐和淀粉(玉米)。 0.25mg,0.5mg,2mg,3mg和4mg片剂也含有滑石粉和二氧化钛。 0.25mg片剂含有黄色氧化铁; 0.5毫克片剂含有红色氧化铁; 2mg片含有FD&C黄6号铝湖; 3毫克和4mg片剂含有D&C Yellow No.10; 4mg片含有FD&C蓝色2号铝色淀。


2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

标准来源

溶出方法

溶出介质及体积

检测方法

时间及限度

ChP

桨法

0. lmol/L盐酸溶液500ml为溶出介质,转速50转

液相

30min溶出75%

USP

桨法

0. lmol/L盐酸溶液500ml为溶出介质,转速50转

液相

45min溶出75%

JP

桨法

水900ml为溶剂,转速50转

液相

30min

1mg溶出75%

2mg溶出80%

3mg溶出75%


3、日本橙皮书公布的溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 1mg规格  片剂 >

< 2mg规格  片剂 >

< 3mg规格  片剂 >

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杂质情况


原料

ChP

高效液相

单个杂质不得大于0.2%,总杂质不得大于0.3%。

BP

高效液相

杂质A,B,C,D,E不超过  0.2 %  杂质K不超过0.15 %,未知杂质不超过0.10 %,总杂不超过0.3%,小于0.05%杂质忽略不计。


USP

高效液相

杂质A,B,C,G,H不超过  0.2 %  杂质D,E不超过0.10 %,未知杂质不超过0.10 %,总杂不超过0.3%。

ChP

高效液相

单个杂质不得大于0. 5%,总杂质不得大于1.0%。

USP

高效液相

 二环利培酮不超过0.5 %,利培酮顺式-N-氧化物不超过 0.5%,利培酮反式N-氧化物不量化仅用于识别和系统适用性检查,其他单杂不超过0.3 %,总杂不超过1.0%


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生物等效性实验

(参照FDA特定药物的生物等效性指导意见)

1、试验设计:单次给药、双处理、双周期交叉体内试验

给药剂量:1 mg

受试者:健康男性和女性,一般人群。

附注:出于安全考虑,应当使用1 mg剂量进行生物等效性研究。

清洗期为1 wk。

2、检测方法

□HPLC    √HPLC/MS/MS     □其他  


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