阿卡波糖片一致性评价

2017-08-28

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概 况

【通用名】阿卡波糖片

【英文名】Acarbose Tablets

【适应症】

配合饮食控制治疗糖尿病。

【药代动力学】

据文献报道,对健康志愿者口服放射性标记的阿卡波糖片0.2g的药代动力学的研究表明:口服阿卡波糖后,有1~2%的活性抑制剂经肠道吸收,加上被吸收的经消化酶和肠道细菌分解的产物,共占剂量的35%。

没有或未发现阿卡波糖在体内有可测定到的代谢现象,相反在肠腔内阿卡波糖被消化酶和肠道细菌分解,其降解产物可于小肠下段被吸收。口服后阿卡波糖及其降解产物迅速完全地自尿中排出,剂量的51%在96小时内经粪便排出。


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原研及参比制剂情况

1、原研:1989年Bayer公司在瑞士上市100mg片剂,商品名为Glucobay。

2、FDA: 商品名为PRECOSE  规格25mg、50mg和100mg 拜尔公司1995年上市

3、国内:目前国内生产批文4个,规格均为50mg和100mg各2个。国内有原研地产化产品,商品名:拜唐苹,规格为50mg和100mg,生产企业为拜耳医药保健有限公司。国内有原研进口,商品名为:Glucobay(拜唐苹),规格为50mg和100mg,产地:德国。


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生物等效性豁免相关信息

1、解离常数:

pKa = 5.1(采用滴定法测定)

2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

pH1.2:10mg/ml以上

pH4.0:10mg/ml以上

pH 6.8:10mg/ml以上

水:10mg/ml。

3、在各溶出介质中的稳定性:

水:37℃/4小时稳定。

在各pH值溶出介质中:在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中、37℃/4小时稳定。

光:水溶液中在室内光线(光强1000Lux·hr)下、4小时稳定。


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制剂情况

1、制剂处方信息

(1)处方来源:Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.

规格:25mg、50mg和100mg。

添加剂组成:淀粉,微晶纤维素,硬脂酸镁和胶体二氧化硅。


2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

标准来源

溶出方法

溶出介质及体积

检测方法

时间及限度

ChP

桨法

水900ml为溶剂,转速75转

液相

30min溶出80%

JP

桨法

水900ml为溶剂,转速75转

液相

15min/30min溶出85%


3、日本橙皮书公布的溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

<50mg规格  片剂 >

<50mg规格  片剂 >

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杂质情况


原料

ChP

高效液相

杂质Ⅰ不得大于0.6%,杂质Ⅱ不得大于0.5%,杂质Ⅲ不得大于1.5%,杂质Ⅳ不得大于1.0%,其他单个杂质不得大于0.2%,总杂质不得大于3.0%。

BP

高效液相

杂质A不超过0.6%,杂质B不超过0.5%,杂质C不超过1.5%,杂质D不超过1.0%,杂质E不超过0.2%,杂质F、G均不超过0.3%,杂质H不超过0.2%,其他单个杂质不超过0.2%,总杂不超过3.0%。

USP

高效液相

杂质A不超过0.6%,杂质B不超过0.5%,杂质C不超过1.5%,杂质D不超过1.0%,杂质E不超过0.2%,杂质F、G均不超过0.3%,杂质H不超过0.2%,其他单个杂质不超过0.2%,总杂不超过3.0%。

EP

高效液相

杂质A不超过0.6%,杂质B不超过0.5%,杂质C不超过1.5%,杂质D不超过1.0%,杂质E不超过0.2%,杂质F、G均不超过0.3%,杂质H不超过0.2%,其他单个杂质不超过0.2%,总杂不超过3.0%。

ChP

高效液相

杂质Ⅰ不得大于1.2%,杂质Ⅱ不得大于0.5%,杂质Ⅲ不得大于1.5%,杂质Ⅳ不得大于1.0%,其他单个杂质不得大于0.2%,总杂质不得大于3.0%。


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生物等效性实验

(参照FDA特定药物的生物等效性指导意见)


推荐的研究方案:2种设计选择:体外研究或体内研究

附FDA特定药物的生物等效性指导意见


1.体外研究

如果申请者的受试药品与参比药品在产品配方中的非活性组分方面完全一致,包括质量方面(Q1 定性,非活性成分的种类)完全一致,数量(Q2 定量,非活性成分的含量)方面完全一致,则可以通过以对比溶出度来检测所有剂量规格片剂的生物等效性(BE)。上述表明:(1)受试药品片剂的总重量不应超出相应参比药品片剂总重量的±5%。(2)试制剂任何辅料的含量不应超出相应参比药品辅料量的±5%。

对于上述Q1和Q2的检测,应对比各12种片受试药品和参比药品的溶出度试验数据,方法及要求如下:

  • a.此FDA溶出度试验方法应适用于稳定性和质量控制试验。关于溶出度的技术参数将根据仿制药申请(ANDA)的综述来确定。

美国药典仪器:仪器2(桨)

溶解介质:水

体积:900 mL

离心速度:75 rpm

取样时间:10,15,20,30,45分钟

  • b.此外,各12种片受试药品和参比药品使用下列多媒介溶出方法。

美国药典仪器:仪器2(桨)

溶解介质:0.1N 盐酸,pH 4.5 缓冲液,和pH6.8缓冲液

体积:900 mL

离心速度:50 rpm

取样时间:10,15,20,30,45和60分钟

为确保可比性受试药品(T)和参比药品(R)的一定pH范围内的药物释放,应利用平均溶出曲线进行一次f2检测。每一种介质中,比较T和R的f2数值应该≥50。如果三种媒介中, 受试药品和参比药品在15分钟内溶出达到或超过85%,那么f2检测是不必要的。


2. 体内试验选项

如果受试药品在非活性成分方面定性上(Q1)和定量上(Q2)和参比药品(RLD)不完全一致,则应进行试验来获得药效学评估指标,并以此设计生物等效性试验。对阿卡波糖最重要的评估指标是血清葡萄糖浓度变化。可先进行预试验来确定正式生物等效性试验的合适剂量,如下所描述:

  • a. 预试验

进行预试验的原因:(1)确定正式生物等效性试验的合适剂量;(2)确定正式试验所需的受试者数量,以确保有统计学意义。在预试验中使用参比药品时,应随同服用75 g蔗糖,并确定能产生药效学反应(高于基线)的最低剂量。该试验的目的确保降糖反应不在剂量反应曲线的平稳期附近。因此,第一项剂量试验应为参比药品1*25 mg片剂。如果给予该剂量未产生相对基线的可测反应,可使用剂量为25 mg的倍数剂量重复试验(2*25 mg开始)。为得到可靠的正式试验最佳用药剂量,可在同一组受试者中进行试验,且每两次给药间的清除期为一周,直到得到最佳用药剂量。

  • b.生物等效性研究

正式生物等效性试验应使用受试药品和参比药品的剂量25 mg(在预试验中确定的剂量)。推荐的试验设计为随机平衡双向交叉试验,每两次给药间的清除期为一周。

不须进行独立的进食后生物等效性试验。


3. 预试验和正式生物等效性试验的基本信息

  • a.在试验前和试验中,应严格控制受试者的饮食和体育活动。此外,因为肥胖受试者对具有潜差异的、不同产品间的敏感性可能会降低,应规定合适的受试者体重范围。

  • b.测量血清葡萄糖应为阿卡波糖的一项药效学评估。采用有效的生物统计学方法来验证血清葡萄糖。请参考药品评价工业指南指导:生物样品测定方法验证的指导原则,2001年5月出版。

  • c.测定血清葡萄糖基线的推荐指导方法:

受试者应在给药前一天服用75 g蔗糖。受试者保持空腹状态一夜后,服用溶于150 mL水的75 g蔗糖。

在服用蔗糖之后,采集4小时内的血样,并检测血清葡萄糖浓度。次日,受试者接受给药。

在给药日,受试者接受混有75 g蔗糖的药物。服用阿卡波糖/蔗糖后,采集4小时内的血样,并检测血清葡萄糖浓度。

  • d.文献报道,服用阿卡波糖/75 g蔗糖后的第一个小时内,血清葡萄糖的下降幅度最大。因此建议在给药后的一个小时内,集中采样以期得到血清葡萄糖水平的最大降低量。

  • e.根据阿卡波糖和蔗糖共同给药后血清葡萄糖的(相对于在前一天测得的血清葡萄糖基线)的降低值,进行生物等效性评估。因此,应用适当的统计学参数和基线来校正生物等效性(1)最大限度地降低血清中葡萄糖浓度(Cmax);(2)4小时的血清葡萄糖降低量-时间曲线下面积,AUEC(0-4)。Cmax:代表给药前一天确定的基线葡萄糖浓度和给药当天的葡萄糖浓度间的最大差异。AUEC(0-4):代表受试者应在给药前一天服用75g蔗糖后的基线与 阿卡波糖/蔗糖给药后,葡萄糖水平曲线下面积的差异。

  • e.为通过受试药品和参比药品药效学评估,确定二者的生物等效性,AUEC(0-4)和Cmax的受试药品/参比药品的90%置信区间应落在生物等效性极值0.8和1.25之间。

  • f.无必要测量阿卡波糖的血浆浓度。

  • g.推荐您在开始预试验和正式生物等效性试验前提交试验流程,以便评估。


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