双氯芬酸钠肠溶片药物质量一致性评价

2017-09-01

1. 品种基本信息

1.1. 通用名:双氯芬酸钠肠溶片

1.2. 英文名:Diclofenac Sodium Enteric-coated Tablets

1.3. 日文名:ジクロフェナクナトリウム

1.4. 主成分化学名:Diclofenac Sodium

1.5. 2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠sodium2-((2,6-dichlorophenyl)amino)benzeneaceticacid

1.6. 主成分结构式:

1.7. 主成分分子式:C14H10Cl2NNaO2

1.8. 主成分分子量:318.13

1.9. 主成分cas登记号:15307-79-6

1.10. 剂型:肠溶片

1.11. 规格:25mg

1.12. 是否基本药物

肠溶片:25mg;缓释(片剂、胶囊):50mg、100mg

1.13. 是否列入289品种:是,25mg

1.14. 研究类型

仿制药口服固体制剂质量一致性评价。

2. 原料药理化性质

2.1. 汇总表

外观描述

本品为白色或类白色结晶性粉末;有刺鼻感与引湿性

溶解性

本品在乙醇中易溶,在水中略溶,在三氯甲烷中不溶(chp)

易溶于甲醇或乙醇(95),微溶于水或乙酸(100),并在乙醚中几乎不溶。

Pka

pKa:4.0

分配系数

13.4[1-辛醇/水(pH7.4的磷酸盐缓冲溶液)]

熔点

280℃(分解)

储存条件

遮光,密封保存

2.2. 溶解性(測定温度:20℃)

溶剂

溶解本品1g所需的溶剂量(ml)

甲醇

2.4

乙醇(95)

6.5

58

乙酸(100)

51

乙醚

>10,000

3. 品种简介

本品是苯乙酸类衍生物,为非甾体抗炎药。本品的镇痛、抗炎作用是通过对环氧化酶有抑制而减少前列腺素的合成,尚有一定抑制脂氧酶而减少白三烯、缓激肽等产物的作用。

该药为WHO以及多个国家的基本药物。原研单位为诺华制药,双氯芬酸钠肠溶片由汽巴-嘉基(CibaGeigy)公司[1996年,汽巴-嘉基有限公司和山德士(Sandoz)有限公司宣布合并为诺华]于1964年由萨尔曼等人合成,并于1967年12月申请了专利,1974年首次在日本以“扶他林(Voltaren)”为商品名面世,用于治疗急慢性风湿性关节炎或类风湿性关节炎及解热镇痛等。1992年由北京汽巴-嘉基公司批准在中国销售。目前扶他林已在137个国家上市。

国内1984年,由广州医药工业研究所合成,由广州明兴制药厂于1986年投放市场,其消炎、解热作用较强。因其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无蓄积性等优点,1995年已在120多个国家和地区应用,是世界畅销药之一。

4. 药代动力学特点

4.1 药代动力学参数

吸收速度常数:1.660hr-1

生物利用度:54±2%(健康成人,双氯芬酸钠肠溶片,50㎎)

消除速度常数:0.464hr-1

分布容积:0.17L/kg

蛋白结合率:99.7%(平衡透析法),从99.0-99.4%血清白蛋白结合率。

4.2 药代动力学特点

吸收:在消化道几乎完全被吸收。该品种肠肝循环少。

分布:14C标记的双氯芬酸钠化合物经静脉给药后,迅速分布在血管丰富的脏器,包括肝脏、肾脏、胆囊。双氯芬酸钠及其代谢物在脏器内的分布是可逆的。

代谢:主要在肝脏中代谢,经对72小时的尿液进行检测,排泄物中母体化合物很少,主要排泄物为葡萄糖醛酸结合物。有首过效应,生物利用度约54%。

排泄:主要经尿液和粪便排泄。

扶他林片剂25mg,给予9个健康的成年志愿者,实验结果:

扶他林片餐前餐后给药的药代动力学参数比较:

5. 国内外上市情况

5.1. 国内上市情况

5.1.1. 国产上市

国内上市情况

剂型

规格

同品种数

(同品规数)

原料

API

22

25mg

3

肠溶片

25mg

215(213)

肠溶片

25mg;25mg(薄膜衣)

215(1)

缓释片

75mg

8(1)


0.1g

8(7)

含片

2mg

1

注射液

2ml:50mg

26

12.5mg

10(2)


50mg

10(8)

滴眼液

5ml:5mg

25(19)


8ml:8mg

25(2)


0.4ml:0.4mg

25(2)


1%

25(2)

缓释胶囊

50mg

8(7)


0.1g

8(1)

缓释胶囊(I)

0.1g

2

缓释胶囊(Ⅲ)

0.1g

1

凝胶

20g:0.2g

15(7)


10g:0.1g

15(3)


15g:0.15g

15(2)


30g:0.3g

15(2)


40g:0.4g

15(1)

气雾剂

0.75g

3(2)


0.375g

3(1)

喷雾剂

8ml:80mg

1


20ml:200mg

1

搽剂

(1)20ml:0.2g(2)45ml:0.45g

2(2)

小丸

1.0g:0.52g

1

50mg

1

注射液

2ml:50mg

26

氯芬黄敏片

双氯芬酸钠15mg,人工牛黄15mg,扑尔敏2.5mg

440

复方双氯芬酸钠注射液

2ml:双氯芬酸钠25mg,对乙酰氨基酚0.15g

1

注射用双氯芬酸钠利多卡因

双氯芬酸钠75mg与盐酸利多卡因20mg

6

庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液

5ml:双氯芬酸钠5mg与庆大霉素15mg

1

双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液

2ml:双氯芬酸钠75mg与盐酸利多卡因20mg

5

合计


781

原研地产化产品列表

药品名称

药品规格

生产单位

批准文号

批准日期

商品名

双氯芬酸钠肠溶片

25mg

北京诺华

国药准字H11021640

2002-12-18

扶他林

双氯芬酸钠缓释片

75mg

北京诺华

国药准字H10980297

2003-04-17

扶他林

5.1.2. 进口上市

本品肠溶片没有进口。

药品名称(中文)

公司名称

药品规格

国家

注册证号

发证日期

双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液

MephaPharmaLtd.

2ml:双氯芬酸钠75mg和盐酸利多卡因20m

瑞士

H20100729

H20100729

双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊

TemmlerWerkeGmbH

75mg

德国

H20140548

H20140548

5.2. 美国上市情况

双氯芬酸钠在美国最早于1988年7月28日上市,商品名为“VOLTAREN”,规格有25mg、50mg、75mg,但肠溶片剂已经撤市,目前该品牌仅有滴眼剂和凝胶剂上市。

目前双氯芬酸钠肠溶片规格有25mg、50mg、75mg,各规格均有参比制剂,均为山德士(诺华)申请,上市时间为1995/09/28。

100mg为缓释片剂型,指定参比制剂厂家为ACTAVISELIZABETH,该产品为原研参比制剂。

ApplNo

TECode

RLD

ActiveIngredient

DosageForm;Route

Strength

ProprietaryName

Applicant

A074514

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

50MG

DICLOFENACSODIUM

ACTAVISELIZABETH

A074514

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

75MG

DICLOFENACSODIUM

ACTAVISELIZABETH

A075185

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

25MG

DICLOFENACSODIUM

CARLSBAD

A075185

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

50MG

DICLOFENACSODIUM

CARLSBAD

A075185

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

75MG

DICLOFENACSODIUM

CARLSBAD

A075281

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

50MG

DICLOFENACSODIUM

MYLANPHARMSINC

A075281

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

75MG

DICLOFENACSODIUM

MYLANPHARMSINC

A074376

AB

Yes

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

25MG

DICLOFENACSODIUM

SANDOZ

A074376

AB

Yes

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

50MG

DICLOFENACSODIUM

SANDOZ

A074394

AB

Yes

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

75MG

DICLOFENACSODIUM

SANDOZ

A090066

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

25MG

DICLOFENACSODIUM

UNIQUEPHARMLABS

A090066

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

50MG

DICLOFENACSODIUM

UNIQUEPHARMLABS

A077863

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,DELAYEDRELEASE;ORAL

75MG

DICLOFENACSODIUM

UNIQUEPHARMLABS

A075910

AB

Yes

DICLOFENACSODIUM

TABLET,EXTENDEDRELEASE;ORAL

100MG

DICLOFENACSODIUM

ACTAVISELIZABETH

A076201

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,EXTENDEDRELEASE;ORAL

100MG

DICLOFENACSODIUM

DEXCELLTD

A076152

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,EXTENDEDRELEASE;ORAL

100MG

DICLOFENACSODIUM

MYLAN

A075492

AB

No

DICLOFENACSODIUM

TABLET,EXTENDEDRELEASE;ORAL

100MG

DICLOFENACSODIUM

VPNA

5.3. 日本上市情况

日本上市的双氯芬酸钠制剂有片剂、缓释片。片剂规格只有25mg规格,缓释片规格只有37.5mg。

片剂指定参比制剂为“ボルタレン錠25mg”(VoltarenTab.25mg),生产厂家为“ノバルティスファーマ㈱”(NovartisPharmaK.K)。

缓释片剂指定参比制剂为“ジクロフェナクNaSR錠37.5mg「MEEK」”,生产厂家为“小林化工㈱”。

5.4. 欧洲上市情况

扶他林(诺华制药公司:瑞士,德国,意大利等)

Voltarol(诺华制药公司:英国)

Voltarene(诺华制药公司:法国)

有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾上市,另有复方制剂上市。

Arthrotec50Tablets

misoprostol,diclofenacsodium

PfizerLimited

Arthrotec75Tablets

misoprostol,diclofenacsodium

PfizerLimited

DiclomaxRetard

diclofenacsodium

GalenLimited

DiclomaxSR

diclofenacsodium

GalenLimited

Econac100mgsuppositories

diclofenacsodium

AmdipharmMercuryCompanyLimited

EconacSR75mgTablets

diclofenacsodium

AmdipharmMercuryCompanyLimited

EconacXL100mgTablets

diclofenacsodium

AmdipharmMercuryCompanyLimited

Masidemen50mg/200microgramModified-releaseTablets

misoprostol,diclofenacsodium

ActavisUKLtd

Masidemen75mg/200microgramModified-releaseTablets

misoprostol,diclofenacsodium

ActavisUKLtd

Motifene75mg

diclofenacsodium

DaiichiSankyoUKLimited

RheumatacRetard75mgTablets

diclofenacsodium

AmdipharmMercuryCompanyLimited

Solaraze

diclofenacsodium

AlmirallLimited

VolsaidRetard100mgtablet

diclofenacsodium

ChiesiLimited

VolsaidRetard75mgtablet

diclofenacsodium

ChiesiLimited

Voltarol50mgTablets

diclofenacsodium

NovartisPharmaceuticalsUKLtd

VoltarolActive4%cutaneousSpray

diclofenacsodium

NovartisConsumerHealth

VoltarolAmpoules

diclofenacsodium

NovartisPharmaceuticalsUKLtd

VoltarolGelPatch

diclofenacsodium

NovartisConsumerHealth

VoltarolMedicatedPlaster

diclofenacsodium

NovartisConsumerHealth

VoltarolOphthaMultidose

diclofenacsodium

TheaPharmaceuticalsLtd

VoltarolOphthaUnitDoses

diclofenacsodium

TheaPharmaceuticalsLtd

VoltarolSuppositories

diclofenacsodium

NovartisPharmaceuticalsUKLtd

5.5. 参比制剂选择分析

登录我公司论坛http://bbs.rapistep.com,查看详细分析。

6. 治疗窗

窄治疗窗药物

7. BCS分类

tsrlinc

2类

FDA

2类

WHO

DBBCS

2类

8. 生物等效性豁免


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