氯化钾缓释片一致性评价

2017-09-04

1
概 况

【通用名】氯化钾缓释片

【英文名】Potassium Chloride Sustained-release Tablets

【适应症】

1.治疗低钾血症:各种原因引起的低钾血症,如进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖等。

2.预防低钾血症:当患者存在失钾情况,尤其是如果发生低钾血症对患者危害较大时(如洋地黄化的患者),需预防性补充钾盐,如进食很少、严重或慢性腹泻、长期服用肾上腺皮质激素、失钾性肾病、以及Bartter’s综合征等。

3.洋地黄中毒引起频发、多源性早搏或快速性心律失常。

【药代动力学】

本品为缓释制剂,片中的氯化钾能在胃肠道内缓慢均匀释放,从而能产生稳定的血钾浓度,避免血钾过高的危险;而且能延长药效时间,提高生物利用度,对胃肠道的刺激性也明显小于普通制剂。氯化钾口服后可迅速被胃肠道吸收。钾90%由肾脏排泄,10%随粪便排出。口服本品,剂量(3g/人)单次给药的药代动力学试验表明,口服氯化钾缓释片0~48h尿钾累积净排泄量(Ae0~48h)为(26.46±6.72)mEq,最大净排泄速率为(2.64±1.12)Eq/h,最大净排泄时间为(5.60±1.96)h


2
原研及参比制剂情况

1.原研: 1972年Novartis PharmaB.V  600mg片剂在荷兰上市,商品名为Slow-K。

2.FDA: 商品名为KLOR-CON 规格8MEQ(相当于0.6g氯化钾)和10MEQ(相当于0.75g氯化钾)UPSHER-SMITH LABS 1986年上市

3.日本:商品名为Slow-K 规格600mg Novartis Pharma K.K.1976年上市

4.国内:目前本品国内有10个批文号,规格均为500mg。无进口和原研本地化产品。


3
生物等效性豁免相关信息

1、解离常数:未测定。

2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

pH1.2:313mg/ml以上

pH4.0:316mg/ml以上

pH 6.8:317mg/ml以上

水:317mg/ml。

3、在各溶出介质中的稳定性:

水:未测定。

在各pH值溶出介质中:未测定。

光:未测定。

4
制剂情况

1、制剂处方信息

(1)处方来源:NovartisPharma K.K.,Slow-K

规格:600mg。

添加剂组成:二氧化钛,硬脂酸镁,阿拉伯胶,明胶,鲸蜡硬脂醇,滑石,白砂糖,巴西棕榈蜡。


2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

标准来源

溶出方法

溶出介质及体积

检测方法

时间及限度

ChP

桨法

水900ml为溶剂,转速50转

滴定

2h溶出10%~35%

4h溶出30%~70%

8h溶出80%

JP

桨法

水900ml为溶剂,转速50转

液相

1h溶出15%~15%

2h溶出40%~70%

8h溶出85%


3、日本橙皮书公布的溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 600mg规格  缓释片>

5
杂质情况

原料

ChP


未列

BP


未列

ChP


未列


6
生物等效性实验

(参照FDA特定药物的生物等效性指导意见)


有效成分:氯化钾

剂型/给药途径:缓释片/口服

推荐的研究方案: 1个

研究类型:空腹生物等效性试验

试验设计:单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量: 80毫当量

受试者:健康男性和非孕女性,一般人群。

待测的分析物(在适当的生物体液中):尿液中的钾。

生物等效性的基础(90% CI可信区间):基线调整的钾

体内试验的豁免请求:给药剂量为8 mEq试验符合以下条件的可以豁免:(i)剂量为10 mEq时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据理想(iii)所有剂量组的处方比例相似。


溶出度试验方法和采样次数:

FDA仿制药办公室(OGD)网站公开溶出度试验方法数据库(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/)。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验(参比药品与受试药品)。根据申请综述确定技术参数。

除以上方法外,对于改进的缓释产品,请用所有规格各12个制剂单位的样品在美国药典仪器Ⅰ 100rpm或/和仪器Ⅱ 50rpm条件下进行溶出度对比试验(参比药品与受试药品),并且至少使用三种溶出介质 (ph 1.2、 4.5 和 6.8 缓冲液)。

根据实际情况, 可适当增加搅拌速度。如有必要,也可添加少量表面活性剂。抽样时间点包括 1、 2 和 4 小时,以后继续每隔2小时取样,直到至少 80%的药物释放。根据申请综述确定技术参数。


关于空腹和空腹(洒在苹果酱) (BE) 生物等效性的建议:

注明: 除了饮食平衡期间的附加条件和给药(洒在苹果酱)日期,空腹和空腹(洒在苹果酱)试验的建议是相同的。


1.纳入/排除标准

建议进行生物等效性试验,受试者数量应足够多。参加的受试者年龄在20岁至40岁之间,并且体重为理想体重的±10%范围内。受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动,直至出院。他受试者从试验开始前48小时不得饮用含酒精的饮料,直至试验完成。

有下列情况的受试者不可参加试验:

l通过体检和/或临床实验室检查,发现有明显的严重的肾、胃肠道、心血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍。

l目前或在试验开始前6个月内,抽食任何形式的烟草。

l目前或在试验开始前30天内,使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂。

l具有毒品或酒精滥用史。

l对受试药物或类似化合物有过敏史。

l在试验开始前2周内,使用任何处方或非处方药(非处方药(OTC))。


2.食宿标准

受试者应有一个的饮食标准,包括具体的钾、钠、热量、及液体的摄入量。液体的摄入量应保持在3000~5000 mL/d,以保证整个研究期间有足够的尿液排泄。正常的液体摄入量为1300至2500 mL/d,该试验标准高于正常的液体摄入量。严格控制钾、钠、热量和液体的实际摄入量是试验成功与否的关键因素。最后报告中应有关于膳食组成的详细资料。

受试者的居住环境是气候条件可控的,尽可能为室内。体育活动应避免过多出汗而导致钾流失。受试者应在规定的时间饮食,尽量按标准摄入推荐量,避免不必要的体力活动。此外,应询问受试者是否有任何长期的腹泻或出汗过多,以防由此导致结果无效。给药后,对受试者每日进行一次大便试验。


3.尿液和血液样本的采集

详细记录每个尿样体积。测定钾前,应等分冷冻储存尿样。测定肌酐清除率,并确保尿液收集量足够多。等分冷冻储存尿样后,每个受试者的剩余尿液样本,超过24小时的,可合并,进行尿肌酐测定。每天血液样本的收集时间应大致相同,并进行血清肌酐测定。通常在尿液采集时间点的中点,进行血液样本的收集。


4.试验设计

建议该试验为临床单周期,共16个白天和17个夜晚。该周期分为2个分周期,每周期为8天,在第7和第15天分别给药。建议每个8天周期的试验步骤应相同(见附件)。试验周期1和2的建议时间表如下:

饮食平衡日期, 第1-4天和第 9-12天

l按下所述饮食标准,以提供每日摄入的钾、钠、和热量:

钾: 50-60 mEq

钠: 160-180 mEq

热量: 2500-3500

l按下所述标准,饮用液体:上午7点开始饮用500mL水,温度为室温;之后12个小时内,每小时饮用200mL。在晚上19点到次日上午7点期间,受试者可根据医嘱,饮用额外定量的液体。

l在饮食平衡期间无需收集尿样:

基线日期, 第5-6天和第13-14天 

l在饮食平衡期间,按所述规划制定饮食标准和饮用液体标准

l每天应收集每个受试者的尿样,建立受试者个体的钾排泄基线水平。

l尿液收集间隔时间应在0-1、1-2、2-4、4-6、6-8,8-12、12-16、16-24小时。

l尿液收集应在上午7点时开始。在第5和13天,受试者可不收集尿样。在第6天和14天,在上午7点开始收集,并完成16-24小时样品。

l在第6天和14天,收集血液样本,测定肌酐清除率。

补充饮食试验(空腹状态下,将受试药物洒在苹果酱上,一起服用)

在饮食平衡期1-4天(1期)、9-12天(2期)和基线期5-6天(1期)和13-14天(2期),受试者要服用同量(即一汤匙)的室温温度的苹果酱(同一批号)。具体用药时间应对应计划用药时间第7天和15天的同一时间。

用药时间为第7天和第15天

l空腹状态下生物等效性试验:空腹一夜(8小时)后,上午7点, 用 500mL水(室温)送服 80mEq 的受试药品或参比药品。

l空腹状态下,将受试药物洒在苹果酱上,一起服用:空腹一夜(8小时)后,上午7点,将80mg受试药品胶囊或对比药品胶囊内容物洒在苹果酱(一汤匙)上口服,然后饮用 500mL室温水。将苹果酱洒上胶囊内容物后的 5分钟内,应以吞咽方式服用(不得咀嚼)。

l用药后,受试者应保持直立(直立,站立或缓慢行走)至少3小时。

l应按所述标准制定平衡期的饮食和饮用液体方案。

l尿液采集时间应与第5、16、13、14天相同。

l应收集血样,测定肌酐清除率。

l用药后收集检测大便样本。

用药后天数,第8天和第16天

l在饮食平衡期间,按饮食标准和饮用液体标准进行试验。

第17天出院

l受试者在上午7点,收集完最后的尿液样后,可以出院。


5.临床报告及不良反应

报告中应含患者的病史、体检报告,以及所有可能不良反应。


6. 基线调整和数据分析

药物的净效应可由用药期间钾排泄量扣除钾基线排泄量(在基线期获得)获得。基线数据应为下述期间的两次读数的平均值:两天基线期、特定受试者、特定时期(例如:受试者#12,其基线排泄量(周期II)只能用来调整其个人在周期II期间药物的日口服剂量)。

每个受试者的尿钾浓度数据应包括以下信息:

l每个收集期的排泄量(Ae)

l从0至24小时的累积尿排泄量(Ae0-24h)

l从0至48小时的累积尿排泄量(ae0-48h)

l尿排泄的最大速率(Rmax)

l最大尿排泄的时间(Tmax)

l在每个收集间隔的排泄率(R)

l各收集间隔的中点(t)

所有数据应通过基线数据和非基线数据校准处理。统计分析(P = 0.05)应通过对基线数据的ANOVA(方差分析)处理,通过对累积尿排泄(0~24小时)(ae0-24h)和尿排泄数据的最大速率(Rmax)的自然对数处理后可获得到90%置信区间。通过双单侧检验方法确定90%置信区间。


检测方法

√HPLC    □HPLC/MS/MS     □其他 


本网站由阿里云提供云计算及安全服务