盐酸胺碘酮片一致性评价

2017-09-21

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概 况


【通用名】盐酸胺碘酮片

【英文名】AmiodaroneHydrochloride Tablets

【适应症】

1.房性心律失常(心房扑动,心房纤颤转律和转律后窦性心律的维持)。

2.结性心律失常。

3.室性心律失常(治疗危及生命的室性期前收缩和室性心动过速以及室性心律过速或心室纤颤的预防)。

4.伴W-P-W综合征的心律失常。

依据其药理学特点,胺碘酮适用于上述心律失常,尤其合并器质性心脏病的患者(冠状动脉供血不足及心力衰竭)。

【药代动力学】

本品口服吸收迟缓且不规则。生物利用度约为50%,表观分布容积大约60L/kg,主要分布于脂肪组织及含脂肪丰富的器官。其次为心、肾、肺、肝及淋巴结。最低的是脑、甲状腺及肌肉。在血浆中62.1%与白蛋白结合,33.5%可能与β脂蛋白结合。主要在肝内代谢消除,代谢产物为去乙基胺碘酮。单剂量口服3~7小时血药浓度达峰值。负荷量给药通常在一周(几天到两周)后发挥作用。胺碘酮半衰期长且有明显个体差异(20-100天),在治疗头几天,大部分药物在组织中蓄积,尤其是脂肪组织,数天后开始清除,一至几个月后因而可达稳态血药浓度。由于上述特性,应给予负荷量以便使组织迅速饱和,发挥治疗作用。部分碘从分子中移出并经尿排泄,每天服200mg,则可排出相当于6mg碘,因此其余大部分碘则通过肝肠循环从粪便中排出,经肾脏排泄极少,所以允许肾功能不全的病人应用常规剂量胺碘酮,停药后药物清除需持续数月,应注意药物的残余效应会持续10天至一月。


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原研及参比制剂情况

1、原研: 1968年Sanofi公司150mg、200mg片剂在法国上市,商品名为Cordarone。

2、FDA: 商品名为Cordarone  规格200mg  Manufactured by SanofiWinthrop Industrie

3、国内:目前本品国内有25个生产批文,规格均为0.2g。进口批件1个,法国,规格为:0.2g,商品名:Cordarone可达龙,Sanofi-Aventis France。国内有原研地产化产品,赛诺菲(杭州)制药有限公司,商品名:可达龙,规格:0.2g。


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生物等效性豁免相关信息

1、解离常数:20℃

pKa = 8.97(针对叔胺基、采用滴定法测定)

2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

pH1.2:10.6μg/ml      pH4.0:11.1×103μg/ml

pH6.8:0.6μg/ml        水:433.1μg/ml

3、在各溶出介质中的稳定性:

水:未测定。

在各pH值溶出介质中:未测定。

光:未测定。


4
制剂情况

1、制剂处方信息

(1)处方来源:Sanofi

规格:200mg。

添加剂组成:胶体二氧化硅,乳糖,硬脂酸镁,聚维酮,淀粉和FD&C红40。


2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

标准来源

溶出方法

溶出介质及体积

检测方法

时间及限度

ChP

桨法

以0.25%十二烷基硫酸钠溶液1000ml,转速75转

紫外

45min溶出70%

JP

桨法

0.05mol/L醋酸/醋酸钠缓冲液(pH4.0)900ml为溶剂,转速50转

紫外

30min溶出80%

3、日本橙皮书公布的溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 100mg规格  片剂 >

5
杂质情况


原料

ChP

高效液相

总杂不超过0.5%

BP

高效液相

杂质A,B,C,D,E,F,G不超过 0.2 %,未知杂质不超过0.1 %,总杂不超过0.5%

EP

高效液相

杂质A,B,C,D,E,F,G不超过 0.2 %,未知杂质不超过0.1 %,总杂不超过0.5%

USP

高效液相

杂质A,B,C,D,E,F,G不超过 0.2 %,未知杂质不超过0.1 %,总杂不超过0.5%

ChP

紫外

总杂不超过0.5%

BP

薄层色谱

杂质D不超过0.5%,未知杂质不超过0.2  %,总杂不超过1.0%


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生物等效性实验

(参照FDA特定药物的生物等效性指导意见)


1、有效成分:盐酸胺碘酮

剂型/用药途径:片剂/口服

推荐的研究方案: 2个

1.研究类型:空腹生物等效性试验

试验设计:单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量:200 mg

受试者:健康男性和非孕女性,一般人群。

2. 研究类型:餐后生物等效性试验

试验设计:单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量:200 mg

受试者:健康男性和非孕女性,一般人群。

清洗期为15 wk。

2、检测方法

□HPLC   √HPLC/MS/MS     □其他   


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